CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Candifluc, 5 mg/ml, syrop

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ml syropu zawiera 5 mg flukonazolu (Fluconazolum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

1 ml syropu zawiera 134,4 mg sacharozy.1 ml syropu zawiera 829,9 mg glicerolu.1 ml syropu zawiera 0,74 mg sodu benzoesanu.1 ml syropu zawiera 0,2 mg sodu.

1 ml syropu zawiera 5,72 mg glikolu propylenowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Syrop

Bezbarwny do jasno żółtego syrop o zapachu malinowym.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Candifluc jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1).

Candifluc jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń:

− kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4);− kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4);− inwazyjne kandydozy;

− drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych;

− przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez

zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające;

− drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;− drożdżakowego zapalenia żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;

− grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego;

− grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.

Candifluc jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym

zakażeniom:

− nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym

ryzykiem nawrotów;

− nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u

pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów;

− nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku);

− zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).

Candifluc jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt,

dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat

Candifluc stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła iprzełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiuzakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Candifluc można stosować jakoleczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowychu dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4).

Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dobową dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danymzakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwiliustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długiokres terapii może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia.

Dorośli

Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia

Kryptokokoza - Leczenie

kryptokokowego

zapalenia opon

mózgowych

- Leczenie

podtrzymujące w

zapobieganiu

nawrotom

kryptokokowego

zapalenia opon

mózgowych u

pacjentów z

podwyższonym

ryzykiem nawrotów

Dawka nasycająca: Zwykle 6 do 8 tygodni.

400 mg w pierwszej W zakażeniach

dobie. zagrażających życiu

Następna dawka: dawkę można

200 mg do 400 mg na zwiększyć do 800 mg.

dobę.

200 mg na dobę. Nieograniczony czas

stosowania w dawce

dobowej 200 mg.

Kokcydioidomikoza 200 mg do 400 mg. 11 do 24 miesięcy lub

dłużej, w zależności odpacjenta. W niektórychzakażeniach, zwłaszczaw zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę.

Kandydozy inwazyjne Dawka nasycająca: Zalecana zwykle

800 mg w pierwszej długość leczenia dobie. zakażenia Następna dawka: drożdżakowego krwi 400 mg na dobę. wynosi 2 tygodnie po

pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych

dla kandydemii. Leczenie kandydozy - Kandydozy jamy Dawka nasycająca: 7 do 21 dni (do czasu

błon śluzowych ustnej 200 mg do 400 mg w ustąpienia kandydozy pierwszej dobie. jamy ustnej). Można

Następna dawka: 100 stosować dłużej u mg do 200 mg na dobę. pacjentów z ciężkim

osłabieniem czynności układu immunologicznego.

- Kandydoza przełyku Dawka nasycająca: 14 do 30 dni (do czasu 200 mg do 400 mg w ustąpienia kandydozy pierwszej dobie. przełyku). Można Następna dawka: 100 stosować dłużej u mg do 200 mg na dobę. pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności

układu immunologicznego.

- Występowanie 200 mg do 400 mg na 7 do 21 dni.drożdżaków w moczu dobę Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim

osłabieniem czynności układu immunologicznego.

- Przewlekła zanikowa 50 mg na dobę 14 dni kandydoza

Zapobieganie

nawrotom

drożdżakowego

zapalenia błony

śluzowej u pacjentów

zarażonych HIV, u

których jest

zwiększone ryzyko

nawrotów

- Przewlekła

50 mg do 100 mg na

dobę

100 mg do 200 mg na

dobę lub 200 mg 3 razy

na tydzień

kandydoza skóry i błon

śluzowych

- Kandydoza jamy

ustnej

Do 28 dni.

Można stosować dłużej

u pacjentów z ciężkim

osłabieniem czynności

układu

immunologicznego.

Nieograniczony czas

stosowania u

pacjentów z

przewlekłym

osłabieniem czynności

układu

immunologicznego.

Nieograniczony czas

stosowania u

pacjentów z

przewlekłym

osłabieniem czynności

układu

immunologicznego.

- Kandydoza przełyku 100 mg do 200 mg na

dobę lub 200 mg 3 razy

na tydzień

Kandydoza narządów

płciowych

- Ostra drożdżyca

pochwy

- Drożdżakowe

zapalenie żołędzi

150 mg Pojedyncza dawka.

- Leczenie i

zapobieganie

nawrotom drożdżycy

pochwy (4 lub więcej

zakażeń w roku)

150 mg co trzeci dzień,

w sumie 3 dawki (doba

1., 4. i 7.), a następnie

dawka podtrzymująca

150 mg raz na tydzień.

Dawka podtrzymująca:

6 miesięcy.

Grzybice skóry - grzybica stóp 150 mg raz na tydzień

- grzybica tułowia lub 50 mg raz na dobę

- grzybica podudzi

- drożdżyca skóry

- łupież pstry 300 mg do 400 mg raz

na tydzień

2 do 4 tygodni;

w grzybicy stóp może

być konieczne

stosowanie do

6 tygodni

1 do 3 tygodni

50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni

Zapobieganie

zakażeniom

drożdżakowym u

pacjentów z

przedłużającą się

neutropenią

- grzybica paznokci

(onychomikoza)

150 mg raz na tydzień Leczenie należy

kontynuować aż do

zastąpienia zakażonego

paznokcia przez nowy

niezakażony. Czas

potrzebny do odrostu

nowego paznokcia

dłoni lub stopy wynosi

odpowiednio 3 do 6

lub 6 do 12 miesięcy.

Szybkość odrostu

może jednak różnić się

u poszczególnych

pacjentów, także w

zależności od wieku.

Po wyleczeniu

przewlekłego

zakażenia paznokcie

czasami mogą pozostać

zniekształcone.

200 mg do 400 mg Leczenie należy

rozpocząć kilka dni

przed spodziewanym

początkiem neutropenii

i kontynuować przez 7

dni po jej ustąpieniu,

kiedy liczba neutrofili

zwiększy się powyżej

1000 komórek na mm3.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym udzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu,na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazaniadawce dobowej. Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należyustalić na podstawie poniższej tabeli.

Klirens kreatyniny [ml/min] Procent dawki zalecanej

>50 100%

≤50 (bez dializy) 50%

Regularne dializy 100% po każdej dializie

Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; wdniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio doklirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlategoflukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4i 4.8).

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg.

Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej orazmikrobiologicznej odpowiedzi pacjenta. Flukonazol podaje się w pojedynczych dobowych dawkach.

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek – patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynnościnerek”. Nie przebadano farmokokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek(dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełnirozwinięta – patrz poniżej).

Noworodki, niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)

Wskazanie Dawkowanie Zalecenia

- Kandydoza błon śluzowych Dawka początkowa: Dawkę początkową można 6 mg/kg mc. stosować w pierwszym dniu

Następna dawka: leczenia w celu szybszego

3 mg/kg mc. na dobę. osiągnięcia stanu równowagi.- Kandydozy inwazyjne Dawka: 6 do 12 mg/kg mc., na W zależności od ciężkości- Kryptokokowe zapalenie opon dobę. choroby.mózgowych

- Leczenie podtrzymujące w Dawka: 6 mg/kg mc. na dobę. W zależności od ciężkościcelu zapobiegania nawrotom choroby.kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu

- Zapobieganie zakażeniom Dawka: 3 do 12 mg/kg mc. na W zależności od stopnia orazdrożdżakami u pacjentów z dobę. czasu trwania neutropenii (patrzosłabioną odpornością Dawkowanie u dorosłych).

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie(dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że wyższyklirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych

odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia.

Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozynarządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwastosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jestleczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosowaćtakie samo dawkowanie jak u dorosłych.

Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni)

Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzającesposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2).

Grupa wiekowa Dawkowanie Zalecenia

Noworodki (0 do 14 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc. Nie należy przekraczać jak u niemowląt i dzieci należy maksymalnej dawki 12 mg/kg

podawać co 72 godziny. mc., podawanej co 72 godziny. Noworodki (od 15 do 27 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc. Nie należy przekraczać jak u niemowląt i dzieci należy maksymalnej dawki 12 mg/kg podawać co 48 godzin. mc., podawanej co 48 godzin.

Sposób podawania

Produkt do podawania doustnego.

Do opakowania dołączona jest miarka lub strzykawka doustna ułatwiająca dawkowanie.

Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanuklinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jestkonieczna zmiana dawkowania.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancjępomocniczą produktu (patrz punkt 6.1).

Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanieterfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg nadobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przezcytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna orazerytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Grzybica skóry owłosionej głowy

Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazanowyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlategoproduktu Candifluc nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy.

Kryptokokoza

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innychlokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceńdotyczących dawkowania.

Głębokie grzybice endemiczne

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jakparakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, przez cobrak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Kandydoza

Badania wykazały zwiększoną częstość zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candidainne niż C. albicans. Szczepy te są często z natury oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazujązmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) na flukonazol. W takich zakażeniach może być koniecznezastosowanie innego leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli wcześniejsze leczenie było nieskuteczne.Dlatego zaleca się, aby lekarze przepisujący produkty lecznicze brali pod uwagę częstośćwystępowania oporności na flukonazol u różnych gatunków z rodzaju Candida.

Nerki

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Wątroba i drogi żółciowe

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym zeskutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkuhepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitądawką dobową leku, długością terapii oraz płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczneflukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu terapii.

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.

Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu nawątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Stosowanieflukonazolu należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisieelektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, upacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmutypu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, takimijak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie lekówmogących powodować zaburzenia rytmu serca.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występująpowyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych lekówwydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Halofantryna

Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QT oraz jestsubstratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu ihalofantryny (patrz punkt 4.5).

Reakcje skórne

Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych,takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Pacjenci z AIDSsą bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych.Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należyprzerwać podawanie flukonazolu. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem zpowodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; wrazie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanieflukonazolu.

Notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drugreaction with eosinophilia and systemic symptoms).

Nadwrażliwość

Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3).

Cytochrom P450

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jestrównież inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnieflukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymówCYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Terfenadyna

Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Glicerol

Produkt leczniczy zawiera 829,9 mg glicerolu w 1 ml syropu.

Glicerol może powodować bóle głowy, rozstrój żołądka oraz biegunkę (patrz punkt 4.8)

Sacharoza

Produkt leczniczy zawiera 134,4 mg sacharozy w 1 ml syropu.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmowaćproduktu leczniczego.

Sodu benzoesan

Produkt leczniczy zawiera 0,74 mg sodu benzoesanu w każdym 1 ml syropu.Zwiększona bilirubinemia występująca w następstwie wypierania z albuminy może zwiększać ryzykożółtaczki u noworodków, która może rozwinąć się w żółtaczkę jąder podkorowych mózgu (złoginiesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej).

Sód

Produkt leczniczy zawiera 0,2 mg sodu w każdym 1 ml syropu.

Produkt leczniczy zawiera 30 mg sodu w 150 ml syropu co odpowiada 1,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Glikol propylenowy

Produkt leczniczy zawiera 5,72 mg glikolu propylenowego w każdym 1 ml syropu.Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol możepowodować ciężkie działania niepożądane u noworodków.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Cyzapryd

Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie zaburzeńkardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniuwykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razyna dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT.Równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Terfenadyna

W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QTc, upacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę, przeprowadzono w tymzakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobę flukonazolu nie wpływała naodstęp QTc. W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazano, żeflukonazol w dawce 400 mg na dobę i więcej, znacząco zwiększał stężenie w surowicy przyjmowanejjednocześnie terfenadyny. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny z flukonazolem podawanymw dawkach 400 mg lub większych (patrz punkt 4.3). Należy dokładnie kontrolować pacjentówprzyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę.

Astemizol

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Zwiększeniestężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typutorsade de pointes. Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).

Pimozyd

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu, chociaż nieprzeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczumoże prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Chinidyna

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny, chociaż nieprzeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Stosowanie chinidyny było związane zwydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z występowaniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes(patrz punkt 4.3).

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności(wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych.Jednoczesne stosowanie flukonaozlu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonaozlem nie jest zalecane

Halofantryna

Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania naCYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzykokardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci zprzyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrzpunkt 4.4).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowaniaśrodków ostrożności oraz modyfikacji dawki

Wpływ innych leków na flukonazol

Ryfampicyna

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o25% i skrócenie okresu półtrwania (t½) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększeniadawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną,lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przedprzeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianieflukonazolu.

Wpływ flukonazolu na inne leki

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanyminhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Opróczzaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzykozwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4,stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczasjednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywnościenzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu najego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3).

Alfentanyl

W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylupodawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC10 alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie wwyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.

Amitryptylina, nortryptylina

Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W raziekonieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny.

Amfoterycyna B

Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabionączynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanieprzeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji wprzypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obuleków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wynikówuzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwzakrzepowe

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych,opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodupokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego upacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu iwarfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowaniemetabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U osób przyjmujących jednocześnie pochodnekumaryny i flukonazol należy kontrolować czas protrombinowy. Może być koniecznezmodyfikowanie dawki warfaryny.

Benzodiazepiny (krótko działające) np. midazolam, triazolam

Po podaniu doustnym midazolamu flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ lekuna czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg orazmidazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużałookres półtrwania odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowanyjednocześnie z 0,25 mg podawanego doustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamuoraz wydłużał okres półtrwania odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawaniaflukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeślikonieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawekbenzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie pacjenta.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny: cytalopram, escytalopram

Należy w związku z tym zachować ostrożność w przypadku stosowania jednocześnie z inhibitoramiCYP2C19 (np. omeprazol, esomeprazol, flukonazol, fluwoksamina, lanzoprazol, tyklopidyna) oraz zcymetydyną. Może być konieczne zmniejszenie dawki cytalopramu, escytalopramu na podstawiemonitorowania działań niepożądanych podczas jednoczesnego leczenia (patrz punkt 4.4).

Karbamazepina

Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie stężeniakarbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może byćkonieczne dostosowanie dawkowania karbamzaepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i(lub) od działania leku.

Antagoniści wapnia

Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina,werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększaćogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowaniepacjenta pod względem występowania działań niepożądanych.

Celekoksyb

Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax iAUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68’% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowaniaflukonazolu konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid

Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny ikreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę naryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.

Fentanyl

Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu zflukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminacjęfentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej.Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresjioddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu zinhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatynai symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli leczenieskojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii irabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyniny. Jeśli znacznie zwiększy się aktywnośćkinazy kreatyniny lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwaćstosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus)

Cyklosporyna

Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczeniaflukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkęcyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus

Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo.

Syrolimus

Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jegometabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeślidostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku.

Takrolimus

Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, zpowodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących

zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększanie się stężeniatakrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należyzmniejszyć w zależności od jego stężenia.

Losartan

Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkujeantagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. Upacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.

Metadon

Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenubyły większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu.Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu(400 mg) wartości Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większeodpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu.

Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenieogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np.naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta niewystępują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ. Konieczna może być modyfikacjadawkowania leków z grupy NLPZ.

Fenytoina

Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mgflukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC24 fenytoiny oodpowiednio 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należymonitorować jej stężenie w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizon

Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, uktórego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczeniaflukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywnościCYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwaleleczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występująobjawy niewydolności kory nadnerczy.

Ryfabutyna

Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutynynawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymującychryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawówtoksyczności ryfabutyny.

Sakwinawir

Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowaniametabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje zsakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może byćmodyfikacja dawkowania sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznika

U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustniepochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczasjednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi orazodpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.

Teofilina

W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzyjednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodówwystępuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawówtoksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować.

Alkaloidy barwinka

Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidówbarwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie wwyniku hamującego działania na CYP3A4.

Witamina A

Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożonekwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działanianiepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniuflukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagęmożliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN.

Worykonazol

Inhibitor izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mgco 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mgw pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyznpowodowało wzrost Cmax i AUCτ worykonazolu o średnio 57% (90% CI:20%, 107%) oraz 79% (90%CI:40%, 128%). Nie ustalono dawki i częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu,umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się monitorowanie działańniepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu.

Zydowudyna

Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego ookoło 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania zflukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwowaćpacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych zpodawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azytromycyna

W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18 zdrowychochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, nafarmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu nafarmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcjifarmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną.

Doustne środki antykoncepcyjne

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawekflukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Po zastosowaniuflukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednakdawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skutecznośćzłożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badanie obserwacyjne wskazało na możliwość podwyższonego ryzyka samoistnego poronienia ukobiet poddanych leczeniu flukonazolem w pierwszym trymestrze ciąży.

Opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych (w tym krótka głowa, dysplazja uszu,duże ciemiączko przednie, skrzywienie kości udowej oraz kościozrost kości promieniowej z kościąramienną) u dzieci, których matki były leczone z powodu kokcydioidomikozy dużymi dawkamiflukonazolu (od 400 do 800 mg/dobę) przez trzy miesiące lub dłużej. Zależność pomiędzypodawaniem flukonazolu a występowaniem tych wad nie jest znana.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie (patrz punkt 5.3).

Dane uzyskane od kilku tysięcy kobiet w ciąży leczonych flukonazolem w skumulowanej dawce≤ 150 mg, podawanym w pierwszym trymestrze ciąży, nie wskazują zwiększonego ogólnegoryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym, obserwacyjnym badaniu kohortowymnarażenie na flukonazol podawany doustnie w pierwszym trymestrze ciąży wiązało się zniewielkim zwiększeniem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego,odpowiadające około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet leczonych dawkamiskumulowanymi wynoszącymi ≤ 450 mg w porównaniu z kobietami leczonymi azolamistosowanymi miejscowo i około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet leczonych dawkamiskumulowanymi większymi niż 450 mg. Skorygowane ryzyko względne wyniosło 1,29 (95% CI:od 1,05 do 1,58) w przypadku flukonazolu podawanego doustnie w dawce 150 mg i 1,98 (95%CI: od 1,23 do 3,17) w przypadku dawek flukonazolu większych niż 450 mg.

Flukonazolu w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba żejest to bezwzględnie konieczne.

Flukonazolu w dużych dawkach, zwłaszcza długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, zwyjątkiem zakażeń zagrażających życiu.

Karmienie piersią

Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia niższe niż w surowicy. Karmienie piersiąmożna kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki wynoszącej 200 mg lub mniej. Niezaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki.

Płodność

Flukonazol nie miał wpływu na płodność samców ani samic szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzeniapojazdów oraz obsługiwanie maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotówgłowy lub drgawek w trakcie stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nieprowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka,nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazyasparaginianowej i fosfatazy alkalicznej oraz wysypka.

Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione niżej działanianiepożądane z następującą częstotliwością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbytczęsto (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstośćnieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

Często Niezbyt często Rzadko Częstość

układów i narządów nieznana Zaburzenia krwi i niedokrwistość agranulocytoza,

układu chłonnego leukopenia,

małopłytkowość,

neutropenia

Zaburzenia układu anafilaksja

immunologicznego

Zaburzenia zmniejszenie hipercholesterolemia,

metabolizmu i łaknienia hipertriglicerydemia,

odżywiania hipokaliemia

Zaburzenia bezsenność,

psychiczne senność

Zaburzenia układu ból głowy drgawki, drżenie

nerwowego parestezje,

zawroty głowy,

zmiany smaku

Zaburzenia ucha i zawroty głowy

błędnika pochodzenia

obwodowego

Zaburzenia serca zaburzenia rytmu

serca typu torsade de

pointes (patrz punkt

4.4), wydłużenie

odstępu QT (patrz

punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka ból brzucha, zaparcia,

i jelit wymioty, niestrawność,

biegunka, wzdęcia, suchość

nudności w jamie ustnej

Zaburzenia wątroby zwiększenie cholestaza (patrz niewydolność

i dróg żółciowych aktywności: punkt 4.4), wątroby (patrz punkt

aminotransferazy żółtaczka (patrz 4.4), martwica

alaninowej (patrz punkt 4.4), komórek

punkt 4.4), zwiększenie wątrobowych (patrz

aminotransferazy stężenia punkt 4.4), zapalenie

asparaginianowej bilirubiny (patrz wątroby (patrz punkt

(patrz punkt 4.4), punkt 4.4.) 4.4), uszkodzenie

fosfatazy komórek wątroby

alkalicznej we (patrz punkt 4.4)

krwi (patrz punkt

4.4.)

Zaburzenia skóry i wysypka (patrz wysypka toksyczne martwicze

tkanki podskórnej punkt 4.4) polekowa (patrz oddzielanie się

punkt 4.4), naskórka (patrz

pokrzywka (patrz punkt 4.4), zespół

punkt 4.4.), Stevensa-Johnsona

świąd, (patrz punkt 4.4),

zwiększona ostra uogólniona

potliwość osutka krostkowa

(patrz punkt 4.4),

złuszczające

zapalenie skóry,

obrzęk

naczynioruchowy,

obrzęk twarzy,

łysienie

Zaburzenia ból mięśni

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

reakcja

polekowa z

eozynofilią i

objawami

ogólnymi

(DRESS,

ang. drug

reaction with

eosinophilia

and systemic

symptoms)

łącznej

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

zmęczenie, złe

samopoczucie,

astenia, gorączka

Dzieci i młodzież

Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badańlaboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, zwyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne doobserwowanych u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

U pacjentów leczonych flukonazolem notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofiliąi objawami ogólnymi (zespół DRESS) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa:

https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania paranoidalne.

W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynnościżyciowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne).

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopieńeliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o około 50%.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02AC01

Mechanizm działania

Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie nazahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotneogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-lanosteroli koreluje z następującąpotem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanieprzeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względemcytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznychkomórek ssaków.

Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu wosoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200 do 400mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedźhormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji zfenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu niewpływa na jego metabolizm.

Wrażliwość in vitro

In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznieszczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazujezmniejszoną wrażliwość na działanie flukonazolu, natomiast C. krusei i C. auris są oporne naflukonazol.

Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cr. gattii, a takżena endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum iParacoccidioides brasiliensis.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwkogrzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniachklinicznych wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawkąflukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką orazkorzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii.Podobnie wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepyo dużym MIC flukonazolu.

Mechanizmy oporności

Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów odporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepygrzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują siędużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivooraz skuteczność kliniczną.

Zgłaszano przypadki nadkażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans,które często wykazują naturalną zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) lub oporność na flukonazol(np. C. krusei, C. auris). W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innej metodyleczenia przeciwgrzybiczego.

Stężenia graniczne (zgodnie Z EUCAST)

Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych(PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST – AFST(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Subcommittee on AntifungalSusceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida [EUCASTFluconazole national document (2007)-version 2]. Stężenia graniczne podzielono w sposóbniespecyficzny dla poszczególnych szczepów, podział określono głównie na podstawie danych PK/PDoraz niezależnie od rozkładu MIC, uwzględniono również stężenia graniczne dla szczepówpowodujących najczęstsze zakażenia grzybicze. Te stężenia graniczne podano w poniższej tabeli:

Lek Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S≤/R>) Stężenia przeciwgrzybiczy Candida Candida Candida Candida Candida graniczne

albicans glabrata krusei parapsilosis tropicalis niezwiązane

z określonym gatunkiemA

S≤/R>Flukonazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4S = Wrażliwe, R = Oporne

A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawiePK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nieustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.

-- = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celemterapii z użyciem tego produktu leczniczego.

IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność)osiągają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmunie zaburza wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występujepomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawkileku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężeniastanu stacjonarnego osiągane jest po 4-5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby),stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia w osoczu drugiego dnia.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązaniez białkami jest małe (11-12%).

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie i wplwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu.

Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, są osiągane w warstwierogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwierogowej. Podczas stosowania dawki 50 mg/dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynosiły73 μg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz natydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast w 7 dni podrugiej dawce leku wynosiło nadal 7,1 μg/g.

Stężenia flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 105 mg raz na tydzieńwynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryć wpróbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Metabolizm

Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanejradioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postacizmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrzpunkt 4.5). Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głównie przeznerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolujest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwikrążącej.

Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki wkandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 20 ml/min) okres półtrwania wydłużasię z 30 do 98 godzin. Konsekwentnie należy zmniejszyć dawkowanie. Flukonazol można usunąć zapomocą hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3 godzinnejsesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi.

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci (2 badania zpojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków).Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku wtrakcie tego badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lekstosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study).

Po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc. u dzieci (w wieku od 9 miesięcy do 15 lat)obserwowano pole pod krzywą (AUC) około 38 μg·h/ml, podczas podawania w dawkachjednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieściłsię w granicach od 15 do 18 godzin; objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła wprzybliżeniu 880 ml/kg mc. Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji –około 24 godzin – obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresupółtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. i.v.obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowejwynosiła około 950 ml/kg mc.

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań

farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średniopo ok. 28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9-36godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała – 0,9 kg (zakres 0,75-1,1 kg). Badanie ukończyło siedmiupacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kgmc., podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44-185) w dniu

1. i z czasem zmniejszał się do 53 godzin (zakres 3-131) w dniu 7 i 47 godzin (zakres 27-68) w dniu

13. pole pod krzywą wynosiło 271 μg·h/ml (zakres 173-385) w dniu 1., zwiększało się średnio do 490μg·h/ml (zakres 292-734) w dniu 7. i zmniejszało ponownie do 360 μg·h/ml (zakres 167-566) w dniu

13. Objętość dystrybucji wynosiła 1183 ml/kg (zakres 1070-1470) w dniu 1. i z czasem zwiększała sięśrednio do 1184 ml/kg (zakres 510-2130) w dniu 7. i do 1328 ml/kg (zakres 1040-1680) w dniu 13.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 56 lat i starszych, otrzymującychpojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywałojednocześnie leki moczopędne. Stężenie Cmax wyniosło 1,54 μg/ml po upływie 1,3 godziny od podaniadawki. Średnie wartości AUC wyniosło 76,4±20,3 μg·h/ml, a średni okres półtrwania 46,2 godziny.Te parametry farmakokinetyczne są większe od analogicznych wartości u młodych ochotników płcimęskiej. Jednoczesne podawanie diuretyków nie zmieniało istotnie wartości AUC ani Cmax.Dodatkowo u osób w podeszłym wieku obserwowano mniejsze niż u młodych wartości klirensukreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0-24 h, 22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.), tak więc zmiany farmakokinetyki flukonazolu uosób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek, charakterystycznejdla tej grupy pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowaniaklinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niżwystępujące u ludzi.

Rakotwórczość

Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przezokres 24 miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę (około 2-7-krotnie więcej niż dawka

zalecana u ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowanoczęstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc.

Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek25 oraz 50 mg/kg mc. i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów(dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Pozastosowaniu dawek w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelnośćzarodków szczurzych, zaś wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia inieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki.

Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaś uniektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzonoprzedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowałyniewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Tenwpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężeniaestrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobietleczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sacharoza Glicerol (E 422)

Kwas cytrynowy (E 330) Sodu cytrynian (E 331) Sodu benzoesan (E 211)

Aromat malinowy zawierający: mieszaninę substancji aromatycznych i rozpuszczalnika,3-cis-heksenol, wanilinę, glikol propylenowy-1, 2Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 2 miesiące.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Nie przechowywać w lodówce, nie zamrażać.Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z brunatnego szkła typu III, z zakrętką aluminiową, w tekturowym pudełku. Do butelkidołączona jest miarka z LDPE lub dozowniki w formie strzykawki doustnej z LDPE,Opakowanie zawiera 150 ml syropu.